Azitromicina pode reduzir falha terapêutica nas crises de doença pulmonar obstrutiva crônica
Um curso prolongado de baixa dose de azitromicina pode reduzir significativamente a falha terapêutica nos pacientes internados por exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sugerem novos dados.
Embora os benefícios clínicos da estratégia pareçam diminuir ao longo do tempo após a suspensão do antibiótico, "nossa proposta de intervenção pode ajudar a enfrentar o período de maior risco de reinternação e oferecer uma nova forma de tratamento da exacerbação infecciosa grave da DPOC que exige hospitalização", escreveram Kristina Vermeersch e colaboradores, ela do Departamento de Doenças Respiratórias dos Hospitais da Universidade de Leuven, na Bélgica, em um artigo publicado on-line no American Journal of Respiratory e Critical Care Medicine.
Em estudos anteriores, o acréscimo do tratamento prolongado com azitromicina como conduta convencional tem sido associado a menor risco de exacerbação entre os pacientes com DPOC frequentemente internados por distúrbios respiratórios, mas este é o primeiro estudo a investigar essa estratégia quando o medicamento é iniciado no momento da internação hospitalar, escrevem os autores.
O ensaio multicêntrico analisou os desfechos de 301 pacientes hospitalizados com exacerbação da DPOC. Os pacientes foram randomizados para o tratamento com azitromicina (N = 147) ou placebo (N = 154) em até 48 horas após a internação. O grupo de tratamento recebeu azitromicina 500 mg por três dias, seguida de azitromicina 250 mg a cada dois dias durante 90 dias. O desfecho primário foi o tempo até a falha terapêutica, definida como ocorrência de qualquer um dos três desfechos: necessidade de intensificação do tratamento, necessidade de intensificar a assistência hospitalar ou morte por qualquer causa.
No total, 69 pacientes do grupo da azitromicina (49%) e 86 do grupo placebo (60%) apresentaram falha terapêutica (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,73; intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,53 a 1,01; P = 0,0526) durante a fase do tratamento, informaram os autores.
Embora a diferença de 18% de falha terapêutica não tenha sido estatisticamente significativa, os resultados indicam uma forte tendência em favor da intervenção, disseram os autores. O ensaio clínico, observam os pesquisadores, teve baixo poder estatístico porque a meta de recrutamento foi reduzida devido à lentidão do recrutamento, segundo os autores. Isto poderia levar à falta de significância estatística.
No entanto, quando analisados individualmente, dois dos três componentes da falha terapêutica apresentaram reduções estatisticamente significativas com a azitromicina em comparação ao placebo. Especificamente, três meses após a randomização, 47% dos pacientes no grupo da azitromicina precisaram de intensificação vs. 60% no grupo do placebo (HR = 0,70; IC 95%, de 0,51 a 0,97, P = 0,0272) e 13% dos pacientes do grupo da azitromicina precisaram de intensificação do tratamento ou reinternação versus 28% no grupo do placebo (HR = 0,43; IC 95%, de 0,25 a 0,75, P = 0,0024). Não houve diferença significativa de casos de morte entre os dois grupos que foi de 2% vs. 4% (HR = 0,62; IC 95%, de 0,15 a 2,59; P = 0,5075).
O tratamento com azitromicina foi benéfico em relação a várias medidas durante a internação. O tempo de internação durante o período de três meses foi reduzido de uma média de 14 dias para 11 dias, e a média do número de dias na unidade de tratamento intensivo foi reduzida de 11 dias para três dias, relatam os autores.
Embora os benefícios clínicos da estratégia pareçam diminuir ao longo do tempo após a suspensão do antibiótico, "nossa proposta de intervenção pode ajudar a enfrentar o período de maior risco de reinternação e oferecer uma nova forma de tratamento da exacerbação infecciosa grave da DPOC que exige hospitalização", escreveram Kristina Vermeersch e colaboradores, ela do Departamento de Doenças Respiratórias dos Hospitais da Universidade de Leuven, na Bélgica, em um artigo publicado on-line no American Journal of Respiratory e Critical Care Medicine.
Em estudos anteriores, o acréscimo do tratamento prolongado com azitromicina como conduta convencional tem sido associado a menor risco de exacerbação entre os pacientes com DPOC frequentemente internados por distúrbios respiratórios, mas este é o primeiro estudo a investigar essa estratégia quando o medicamento é iniciado no momento da internação hospitalar, escrevem os autores.
O ensaio multicêntrico analisou os desfechos de 301 pacientes hospitalizados com exacerbação da DPOC. Os pacientes foram randomizados para o tratamento com azitromicina (N = 147) ou placebo (N = 154) em até 48 horas após a internação. O grupo de tratamento recebeu azitromicina 500 mg por três dias, seguida de azitromicina 250 mg a cada dois dias durante 90 dias. O desfecho primário foi o tempo até a falha terapêutica, definida como ocorrência de qualquer um dos três desfechos: necessidade de intensificação do tratamento, necessidade de intensificar a assistência hospitalar ou morte por qualquer causa.
No total, 69 pacientes do grupo da azitromicina (49%) e 86 do grupo placebo (60%) apresentaram falha terapêutica (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,73; intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,53 a 1,01; P = 0,0526) durante a fase do tratamento, informaram os autores.
Embora a diferença de 18% de falha terapêutica não tenha sido estatisticamente significativa, os resultados indicam uma forte tendência em favor da intervenção, disseram os autores. O ensaio clínico, observam os pesquisadores, teve baixo poder estatístico porque a meta de recrutamento foi reduzida devido à lentidão do recrutamento, segundo os autores. Isto poderia levar à falta de significância estatística.
No entanto, quando analisados individualmente, dois dos três componentes da falha terapêutica apresentaram reduções estatisticamente significativas com a azitromicina em comparação ao placebo. Especificamente, três meses após a randomização, 47% dos pacientes no grupo da azitromicina precisaram de intensificação vs. 60% no grupo do placebo (HR = 0,70; IC 95%, de 0,51 a 0,97, P = 0,0272) e 13% dos pacientes do grupo da azitromicina precisaram de intensificação do tratamento ou reinternação versus 28% no grupo do placebo (HR = 0,43; IC 95%, de 0,25 a 0,75, P = 0,0024). Não houve diferença significativa de casos de morte entre os dois grupos que foi de 2% vs. 4% (HR = 0,62; IC 95%, de 0,15 a 2,59; P = 0,5075).
O tratamento com azitromicina foi benéfico em relação a várias medidas durante a internação. O tempo de internação durante o período de três meses foi reduzido de uma média de 14 dias para 11 dias, e a média do número de dias na unidade de tratamento intensivo foi reduzida de 11 dias para três dias, relatam os autores.
Durante o estudo, houve três eventos de prolongamento do intervalo QTc, dois no grupo do tratamento e um no grupo do placebo. Nem esta diferença nem a observada para qualquer outro evento adverso foi significativa, destacam os autores.
A diferença máxima entre os grupos na incidência de falha terapêutica foi observada 30 dias depois da suspensão do medicamento. Após a interrupção do tratamento, os índices de falha terapêutica de ambos os grupos convergiram e se superpuseram.
"A clara convergência do momento até o evento forma uma curva seis meses depois da retirada do medicamento demonstrando que o tratamento prolongado parece ser necessário para sustentar seus benefícios clínicos", escrevem os autores. É possível, acrescentam, que seja preciso mais de três meses de tratamento para "interromper suficientemente o círculo vicioso de inflamação a ponto de alterar o fenótipo de 'exacerbação frequente'," escreveram os pesquisadores.
Ao vincular o tratamento hospitalar da exacerbação grave da DPOC e o tratamento ambulatorial após a alta, a intervenção proposta corrige uma lacuna no tratamento de urgência desses pacientes durante o qual um processo inflamatório ativo pode ainda estar "latente", disseram os autores. Além dos recentes ensaios clínicos mostrando diminuição das internações hospitalares com corticosteroides inalatórios e inibidores da fosfodiesterase 4, "nenhuma outra intervenção regular baseada em evidências demonstrou tamanho potencial além do tratamento de manutenção com broncodilatadores ação prolongada", continuam os pesquisadores.
A estratégia de intervenção proposta pelos autores tem importantes implicações clínicas, de acordo com o Dr. James F. Donahue, médico e professor de medicina na Divisão de Pneumologia e Medicina Intensiva da University of North Carolina na Chapel Hill School of Medicine.
"A terapêutica e a recidiva são questões importantes na DPOC," disse Dr. James em uma entrevista para o Medscape. "Reduzir esses índices pode diminuir o ônus da doença e melhorar o tratamento desses pacientes".
A azitromicina é amplamente utilizada na medicina para tratar doenças como bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, panbronquiolite e doença de pequenas vias respiratórias, entre outras. Além do seu efeito antimicrobiano, a azitromicina também exerce outros efeitos importantes que podem contribuir para sua eficácia nestes pacientes, disse Dr. James.
A diferença máxima entre os grupos na incidência de falha terapêutica foi observada 30 dias depois da suspensão do medicamento. Após a interrupção do tratamento, os índices de falha terapêutica de ambos os grupos convergiram e se superpuseram.
"A clara convergência do momento até o evento forma uma curva seis meses depois da retirada do medicamento demonstrando que o tratamento prolongado parece ser necessário para sustentar seus benefícios clínicos", escrevem os autores. É possível, acrescentam, que seja preciso mais de três meses de tratamento para "interromper suficientemente o círculo vicioso de inflamação a ponto de alterar o fenótipo de 'exacerbação frequente'," escreveram os pesquisadores.
Ao vincular o tratamento hospitalar da exacerbação grave da DPOC e o tratamento ambulatorial após a alta, a intervenção proposta corrige uma lacuna no tratamento de urgência desses pacientes durante o qual um processo inflamatório ativo pode ainda estar "latente", disseram os autores. Além dos recentes ensaios clínicos mostrando diminuição das internações hospitalares com corticosteroides inalatórios e inibidores da fosfodiesterase 4, "nenhuma outra intervenção regular baseada em evidências demonstrou tamanho potencial além do tratamento de manutenção com broncodilatadores ação prolongada", continuam os pesquisadores.
A estratégia de intervenção proposta pelos autores tem importantes implicações clínicas, de acordo com o Dr. James F. Donahue, médico e professor de medicina na Divisão de Pneumologia e Medicina Intensiva da University of North Carolina na Chapel Hill School of Medicine.
"A terapêutica e a recidiva são questões importantes na DPOC," disse Dr. James em uma entrevista para o Medscape. "Reduzir esses índices pode diminuir o ônus da doença e melhorar o tratamento desses pacientes".
A azitromicina é amplamente utilizada na medicina para tratar doenças como bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, panbronquiolite e doença de pequenas vias respiratórias, entre outras. Além do seu efeito antimicrobiano, a azitromicina também exerce outros efeitos importantes que podem contribuir para sua eficácia nestes pacientes, disse Dr. James.
"Os macrolídios têm efeito na função das células caliciformes e das glândulas submucosas, reduzindo a hipersecreção de muco nas vias respiratórias, como a bronquite crônica, que atinge as células caliciformes e as glândulas de muco", explicou o médico.
Dr. James destacou que a estratégia de intervenção deve ser considerada com cuidado, especialmente no que diz respeito ao programa de administração supervisionada de antibióticos. O médico indicou que o potencial de uso excessivo de antibióticos "em um ambiente já saturado" poderia mudar os padrões de resistência aos antimicrobianos.
Os autores reconhecem que a resistência bacteriana é o principal risco do uso prolongado da azitromicina. No estudo, os pesquisadores monitoraram a resistência, mas o pequeno número de amostras de escarro inviabilizou a avaliação completa da indução de resistência pela azitromicina.
Dado o potencial de resistência aos antibióticos, bem como a possibilidade de efeitos pró-arrítmicos, os pesquisadores recomendam uma "abordagem cautelosa e individualizada" ao escolher os pacientes que podem se beneficiar ao máximo deste tratamento.
O estudo foi financiado pela Agência de Inovação, Ciência e Tecnologia do governo de Flandres (Fwo Vlaanderen), Belgium Respiratory Society e pela empresa Teva da Bélgica. Os autores do estudo informam ter relações financeiras com várias empresas, com Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Novartis, Chiesi, GlaxoSmithKline, UCB Pharma, MSD, Pfizer, Teva, Zambon e Sanofi/Regeneron. O Dr. James Donahue informou não ter conflitos de interesses relevantes.
Dr. James destacou que a estratégia de intervenção deve ser considerada com cuidado, especialmente no que diz respeito ao programa de administração supervisionada de antibióticos. O médico indicou que o potencial de uso excessivo de antibióticos "em um ambiente já saturado" poderia mudar os padrões de resistência aos antimicrobianos.
Os autores reconhecem que a resistência bacteriana é o principal risco do uso prolongado da azitromicina. No estudo, os pesquisadores monitoraram a resistência, mas o pequeno número de amostras de escarro inviabilizou a avaliação completa da indução de resistência pela azitromicina.
Dado o potencial de resistência aos antibióticos, bem como a possibilidade de efeitos pró-arrítmicos, os pesquisadores recomendam uma "abordagem cautelosa e individualizada" ao escolher os pacientes que podem se beneficiar ao máximo deste tratamento.
O estudo foi financiado pela Agência de Inovação, Ciência e Tecnologia do governo de Flandres (Fwo Vlaanderen), Belgium Respiratory Society e pela empresa Teva da Bélgica. Os autores do estudo informam ter relações financeiras com várias empresas, com Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Novartis, Chiesi, GlaxoSmithKline, UCB Pharma, MSD, Pfizer, Teva, Zambon e Sanofi/Regeneron. O Dr. James Donahue informou não ter conflitos de interesses relevantes.
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