“Smart’ cartilage cells programmed to release drugs when stressed New technology could lead to treatments for osteoarthritis”

 “Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have engineered cartilage cells to release an anti-inflammatory drug in response to stresses such cells undergo when they are compressed during weight bearing and movement. Here, the cell, called a chondrocyte, is stimulated with a very small glass pipette, about 1/5 the diameter of a human hair. When these cells undergo compression, they release the drug that combats inflammation.

Working to develop new treatments for osteoarthritis, researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have genetically engineered cartilage to deliver an anti-inflammatory drug in response to activity similar to the bending of a knee or other motions that put stress on joints.

Among the early symptoms of osteoarthritis is pain in response to such movements — motions that involve the so-called mechanical loading of a joint. Joint pain that accompanies bending or lifting can make it difficult to perform normal activities. But by altering genes in cartilage cells in the laboratory, the researchers have been able to program them to respond to the mechanical stress associated with movement and weight-bearing by producing a drug to combat inflammation.

The study is published online Jan. 27 in the journal Science Advances.

“Drugs such as ibuprofen and naproxen that ease joint pain and lower systemic inflammation are the main treatments for osteoarthritis pain, but there are no therapies that actually prevent damage in the joints of patients with this debilitating form of arthritis,” said senior investigator Farshid Guilak, PhD, the Mildred B. Simon Professor of Orthopaedic Surgery. “We’ve developed a new field of research called mechanogenetics, where we can engineer cartilage cells to respond to the mechanical loading of the joint. Every time cells are under that stress, they produce an anti-inflammatory, biologic drug to reduce inflammation and limit arthritis-related damage.”

With his team, Guilak, a co-director of the Washington University Center of Regenerative Medicine and director of research at Shriners Hospitals for Children — St. Louis, first conducted experiments in the lab using cartilage cells from pigs to figure out how those cells sense when they are being mechanically stressed.

“Studying these cells in the lab, we were able to identify key pathways in the cells that respond to stress from loading and the gene circuits in cartilage that are activated by mechanical loading,” said co-first author Robert J. Nims, PhD, a postdoctoral researcher in Guilak’s laboratory.

Like the touch sensor on a smartphone, cartilage cells sense when stress is being applied, and the inflammation associated with the excessive stress of arthritis causes cartilage to break down. The cells developed in these experiments, however, responded to that stress by secreting an anti-inflammatory drug that blocked cartilage damage.

“We altered snippets of DNA in the cells to tell them to do something different than normal when they sense a load,” Guilak said. “That is, to make an arthritis-fighting drug.”

“It’s kind of like turning on a light,” said co-first author Lara Pferdehirt, a biomedical engineer and graduate research assistant in Guilak’s lab. “With a light, you flip a switch, and a lightbulb turns on. But in this case, the switch is the mechanical loading of a joint, and the bulb is the anti-inflammatory drug.”

The cells were engineered to release interleukin-1 receptor antagonist — a drug called anakinra (Kineret) that’s used to treat rheumatoid arthritis and shows promise for treating post-traumatic osteoarthritis that occurs following joint injury. Prior studies of the drug in patients with osteoarthritis have shown it to be safe but ineffective when only injected into a joint one time. Guilak believes that is because to work well, the drug must be released in arthritic joints over longer periods, while mechanical loading is occurring.

“This drug doesn’t seem to work unless it’s delivered continuously for years, which may be why it hasn’t worked well in clinical trials involving patients with osteoarthritis,” he said. “In our experiments in cells in the lab, we used existing signaling systems in the cartilage cells that we engineered so that they would release the drug whenever it’s needed. Here, we are using synthetic biology to create an artificial cell type that we can program to respond to what we want it to respond to.”

In addition to reducing inflammation in arthritic joints, having specific cartilage cells deliver the drug only when and where it’s needed should make it possible to avoid side effects associated with long-term delivery of a strong anti-inflammatory drug to the entire body. Those side effects can include stomach pain, diarrhea, fatigue and hair loss.

Guilak’s team plans to use the same technique to alter other types of cells to make different drugs.

“We can create cells that automatically produce pain-relieving drugs, anti-inflammatory drugs or growth factors to make cartilage regenerate,” Guilak said. “We think this strategy could be a framework for doing what we might need to do to program cells to deliver therapies in response to a variety of medical problems.””

 

Tradução:

“Células de cartilagem "inteligentes" programadas para liberar drogas quando estressadas

Nova tecnologia pode levar a tratamentos para osteoartrite”

“Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis desenvolveram células de cartilagem para libertar uma droga anti-inflamatória em resposta ao estresse que essas células sofrem quando são comprimidas durante o levantamento de peso e movimento. Aqui, a célula, chamada de condrócito, é estimulada com uma pipeta de vidro muito pequena, com cerca de 1/5 do diâmetro de um fio de cabelo humano. Quando essas células sofrem compressão, elas libertam a droga que combate a inflamação.

Trabalhando para desenvolver novos tratamentos para a osteoartrite, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis desenvolveram geneticamente a cartilagem para fornecer um medicamento anti-inflamatório em resposta à atividade semelhante à flexão de um joelho ou outros movimentos que colocam pressão nas articulações.

Entre os primeiros sintomas da osteoartrite está a dor em resposta a esses movimentos - movimentos que envolvem a chamada carga mecânica de uma articulação. A dor nas articulações que acompanha a flexão ou elevação pode dificultar a realização de atividades normais. Mas, ao alterar genes em células de cartilagem em laboratório, os pesquisadores foram capazes de programá-los para responder ao estresse mecânico associado ao movimento e sustentação de peso, produzindo uma droga para combater a inflamação.

O estudo foi publicado online em 27 de janeiro na revista Science Advances.

“Drogas como ibuprofeno e naproxeno, que aliviam a dor nas articulações e reduzem a inflamação sistêmica, são os principais tratamentos para a dor da osteoartrite, mas não existem terapias que realmente previnam danos nas articulações de pacientes com esta forma debilitante de artrite”, disse o pesquisador sênior Farshid Guilak , PhD, Professor de Cirurgia Ortopédica Mildred B. Simon. “Nós desenvolvemos um novo campo de pesquisa chamado mecanogenética, onde podemos projetar células de cartilagem para responder ao carregamento mecânico da articulação. Cada vez que as células estão sob esse estresse, elas produzem um medicamento anti-inflamatório biológico para reduzir a inflamação e limitar os danos relacionados à artrite”.

Com sua equipe, Guilak, codiretor do Centro de Medicina Regenerativa da Universidade de Washington e diretor de pesquisa do Shriners Hospitals for Children - St. Louis, primeiro conduziu experiencias em laboratório usando células de cartilagem de porcos para descobrir como essas células sentem quando estão sendo estressados ​​mecanicamente.

"Estudando essas células em laboratório, fomos capazes de identificar os principais caminhos nas células que respondem ao estresse do carregamento e os circuitos de genes na cartilagem que são ativados por carregamento mecânico", disse o co-primeiro autor Robert J. Nims, PhD, um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Guilak.

Como o sensor de toque em um smartphone, as células da cartilagem sentem quando o estresse está sendo aplicado, e a inflamação associada ao estresse excessivo da artrite faz com que a cartilagem se quebre. As células desenvolvidas nesses experimentos, entretanto, responderam a esse estresse secretando uma droga anti-inflamatória que bloqueou os danos à cartilagem.

“Alteramos fragmentos de DNA nas células para dizer-lhes que façam algo diferente do normal quando sentem uma carga”, disse Guilak. “Isto é, para fazer uma droga de combate à artrite.”

“É como acender uma luz”, disse a co-autora Lara Pferdehirt, engenheira biomédica e assistente de pesquisa graduada no laboratório de Guilak. “Com uma luz, você liga um interruptor e uma lâmpada acende. Mas, neste caso, o interruptor é o carregamento mecânico de uma articulação, e o bulbo é o anti-inflamatório.”

As células foram projetadas para liberar o antagonista do receptor da interleucina-1 - uma droga chamada anakinra (Kineret) que é usada para tratar a artrite reumatóide e se mostra promissora para o tratamento da osteoartrite pós-traumática que ocorre após lesão articular. Estudos anteriores da droga em pacientes com osteoartrite mostraram que ela é segura, mas ineficaz quando injetada em uma articulação apenas uma vez. Guilak acredita que isso ocorre porque, para funcionar bem, o medicamento deve ser liberado nas articulações artríticas por períodos mais longos, enquanto ocorre a carga mecânica.

“Este medicamento não parece funcionar a menos que seja administrado continuamente por anos, o que pode ser o motivo pelo qual não funcionou bem em testes clínicos envolvendo pacientes com osteoartrite”, disse ele. “Em nossos experimentos em células de laboratório, usamos sistemas de sinalização existentes nas células da cartilagem que criamos para que liberassem a droga sempre que necessário. Aqui, estamos usando biologia sintética para criar um tipo de célula artificial que podemos programar para responder ao que queremos.”

Além de reduzir a inflamação nas articulações artríticas, ter células de cartilagem específicas administrando o medicamento apenas quando e onde for necessário deve tornar possível evitar os efeitos colaterais associados à administração de longo prazo de um medicamento anti-inflamatório forte para todo o corpo. Esses efeitos colaterais podem incluir dor de estômago, diarreia, fadiga e perda de cabelo.

A equipe de Guilak planeja usar a mesma técnica para alterar outros tipos de células para fazer drogas diferentes.

“Podemos criar células que produzem automaticamente medicamentos analgésicos, anti-inflamatórios ou fatores de crescimento para regenerar a cartilagem”, disse Guilak. “Achamos que esta estratégia poderia ser uma estrutura para fazer o que podemos precisar fazer para programar células para administrar terapias em resposta a uma variedade de problemas médicos.””

 

Fonte: https://medicine.wustl.edu/news/smart-cartilage-cells-programmed-to-release-drugs-when-stressed/